De izquierda a derecha: Claudia Banchio, Cecilia Balaban y Eduardo Ceccarelli. Foto: gentileza IBR Rosario / CONICET.
La envoltura que recubre nuestras células, denominada membrana plasmática, funciona como un “control de aduanas biológico”, regulando la entrada y salida de moléculas. Esta barrera es esencial para el correcto funcionamiento de la maquinaria celular pero, como contracara, impone una importante limitación al acceso de muchos compuestos diseñados con fines terapéuticos como proteínas, drogas con carga iónica, o ADN/ARN.
En el laboratorio de Estructura, plegamiento y función de proteínas, que dirige Eduardo Ceccarelli, investigador superior del CONICET, algunas de las estrategias que utilizan para eludir el obstáculo de la membrana plasmática incluyen la electroporación, donde la aplicación de un pulso eléctrico genera poros transitorios en la membrana permitiendo la internalización de diversas moléculas, así como la utilización de vehículos virales y asociaciones con moléculas capaces de fundirse con la membrana.
“Todos estos métodos tienen ventajas y desventajas, explica Ceccarelli y -deben ser aplicados en condiciones particulares, ya que pueden causar toxicidad y hasta la muerte celular, limitando sus usos en investigación o generando riesgos para su aplicación terapéutica”, destaca el investigador.
A finales de los ’80, Frankel y Pabo, investigadores de la Universidad Johns Hopkins de Estados Unidos, descubren que la proteína TAT del virus del HIV era capaz de translocarse al interior de células en cultivo. Esto condujo al estudio estructural de esta proteína hasta dar con la secuencia mínima de aminoácidos requerida para el importe dando origen al campo de los péptidos de penetración celular (de sus siglas en inglés, CPPs). Los CPPs son capaces de importar moléculas cargo de diversa naturaleza al interior de una gran variedad de tipos celulares, sin necesidad de un receptor específico y con una baja toxicidad.
Estudios previos realizados por miembros del grupo mostraron que el par enzimático Hemo oxigenasa – Ferredoxina-NADP+ reductasa del patógeno Leptospira interrogans, actúan en conjunto en una reacción de transferencia de electrones muy eficiente que facilita la sobrevida de esta bacteria en el huésped. Por otra parte, numerosos estudios han descripto la participación de dichas proteínas en la protección celular ante condiciones de desbalance oxidativo.
El trabajo recientemente publicado en la revista PLOS ONE describe la estrategia de fusión de las proteínas bacterianas al péptido TAT (11 aminoácidos), proveniente del virus del HIV, para lograr su internalización en células neuronales de origen humano. Se demostró que el agregado del péptido a la estructura proteica no afectó la función enzimática de las fusiones y que la incorporación en simultáneo de dichas construcciones ocurrió en tan solo unos minutos sin generar daño celular. Además, aquellas neuronas tratadas con las fusiones-TAT mostraron una mayor tolerancia al estrés oxidativo inducido por la presencia de peróxido de hidrógeno (H2O2) en el medio de cultivo.
El trabajo muestra evidencia prometedora en la prevención de injurias neuronales por estrés oxidativo mediante la utilización de una nueva herramienta biotecnológica. El sistema podría ser aplicado para disminuir el estrés en tejidos nerviosos u otros tejidos durante trasplantes, traumas e isquemias y podría ser utilizado para la protección de órganos completos, lo que será estudiado en el futuro. Además, una importante ventaja reside en el hecho que las proteínas utilizadas para el tratamiento luego son degradadas por la maquinaria celular sin dejar rastros de ellas.
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