Miembros del Laboratorio de Parkinson Experimental. Foto: Gentileza CONICET Fotografía.
En el Laboratorio de Parkinson Experimental del Instituto de Investigaciones Farmacológicas (ININFA, CONICET-UBA), un grupo de investigadores liderados por Juan Ferrario, investigador adjunto del CONICET, estudia mecanismos moleculares para entender por qué la terapia contra el Parkinson produce disquinesias: un efecto secundario de la L-DOPA o levodopa, la droga que se usa para combatir los daños que produce esta enfermedad neurodegenerativa.
Los efectos secundarios de esta droga consisten en movimientos involuntarios que se producen luego de cierto tiempo –de 5 a 10 años- de tratamiento y desde hace varios años científicos de todo el mundo buscan encontrar algún blanco terapéutico que se sume al tratamiento y evite o reduzca la aparición de este efecto que puede llevar a una mayor incapacidad y disminuye la calidad de vida de los pacientes.
“El tratamiento con levodopa es por el momento, la única terapia indicada y no hay ningún reemplazo a la vista”, asegura Oscar Gershanik, neurólogo, fundador y director del Laboratorio de Parkinson donde trabajan desde hace más de 25 años en entender los efectos celulares y moleculares que produce la terapia con levodopa.
Los investigadores, que recibieron un subsidio de la Fundación Michael Fox para la investigación en Parkinson, recientemente identificaron a la molécula Fyn como un posible blanco terapéutico para reducir las disquinesias inducidas por levodopa.
El hallazgo de esta disminución del efecto adverso se observó en ratones que emulan la enfermedad de Parkinson, y carecen el gen que produce esa proteína -una tirosina quinasa-. También comprobaron que el uso de un inhibidor farmacológico de Fyn sería efectivo para reducir la aparición de disquinesias. Los resultados fueron publicados en la revista científica Molecular Neurobiology, y corroboraron que efectivamente esta molécula es intermediaria en el mecanismo de producción de disquinesia y que su modulación farmacológica es potencialmente efectiva.
“Lo atractivo de Fyn es que es un intermediario intracelular de una vía de señalización determinante en el desarrollo de disquinesias. La estrategia que nosotros proponemos es regular dicha vía mediante la inhibición de este modulador”, cuenta Ferrario, quien fue director del trabajo cuyas primeras autoras son Sara Sanz Blasco y Melina Bordone.
“El puntapié inicial para las investigaciones, recuerda Gershanik, fue una resistencia al uso de la L-DOPA en la década del ‘90. En aquel momento se difundía la idea de que este medicamento era tóxico. Entonces nosotros empezamos a hacer una serie de experimentos para evaluar los efectos del tratamiento con levodopa en el cerebro de ratas parkinsonianas y demostramos la ausencia de toxicidad. A partir de ahí, profundizamos y es donde interviene Juan, tratando de identificar cambios a nivel molecular determinados por la levodopa, en una serie de experimentos innovadores que nos permitieron encontrar varias piezas del rompecabezas molecular”.
“Esos experimentos exploratorios de investigación básica, nos fueron dando pistas que nos permitieron explorar nuevos mecanismos celulares, y gracias a eso postulamos y ahora demostramos la participación de esta molécula (Fyn) por primera vez y estamos trabajando para conocer más sobre su mecanismo de acción y optimizar las opciones terapéuticas, a nivel de investigación con animales”, explica Ferrario.
“Nuestro objetivo a mediano plazo es evaluar una terapia génica contra Fyn para reducir las disquinesias”, agrega Melina Bordone, quien está trabajando en esta línea de investigación codirigida por Elena Avale, Investigadora adjunta de CONICET en el INGEBI y coautora del trabajo.
Por otro lado, en una publicación más reciente identificaron la participación de otra molécula -que a su vez regula a Fyn-: la pleiotrofina. Tanto Fyn como pleoitrofina estan involucrados en el desarrollo de este fenómeno ‘maladaptativo’, como le dicen los científicos, al tratamiento prolongado con levodopa, y se suman a la larga lista de moléculas que aportan mayor entendimiento sobre estas vías moleculares, lo que se podrá traducir en terapias farmacológicas para combatir las disquinesias inducidas por L-DOPA.
“Ojala que esta línea de trabajo, concluye Gershanik, que llevamos adelante con tanto esfuerzo y dedicación desde hace mucho tiempo, pueda reflejarse en una opción para mejorar la calidad de vida los enfermos de Parkinson”.
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